圖：一項創新的HIV治癒策略依賴於使受感染細胞在釋放新病毒副本（粉色）之前自我毀滅。STEVE GSCHMEISSNER/Science Source
HIV研究催生了大量能夠終身控制感染、防止免疫系統破壞的藥物。但對於全球4000多萬HIV感染者而言，治癒仍遙不可及。目前全球僅有11人成功清除病毒，且這些成功案例均源於爲治療無關的血癌而進行的幹細胞移植——這一方法對於常規應用而言不切實際。
上週在丹佛舉行的一場HIV/AIDS會議上，實驗室研究和少數患者病例爲一項巧妙的新治癒策略提供了有力支持。該策略旨在破解HIV阻止受感染細胞感知其存在並自我毀滅（從而摧毀病毒載體）的詭計。這實際上是殺死HIV表達細胞的完美方式。
儘管現有藥物能將HIV壓制到標準血液檢測無法檢出的水平，病毒依然持續存在，潛伏於受感染的T細胞和巨噬細胞（病毒的主要攻擊目標）中，其遺傳代碼嵌入我們的染色體。當感染者停止治療，這些潛伏病毒便會複製，數百萬新HIV副本可迅速充斥血液。許多受感染細胞在破裂釋放病毒或遭受免疫攻擊時死亡，但總有部分細胞存活下來。
這項新治癒策略聚焦於T細胞和巨噬細胞用於檢測微生物的衆多內部傳感器之一。名爲CARD8的傳感器可檢測關鍵的病毒酶——蛋白酶，後者切割其他新合成的蛋白質以便組裝新病毒。當CARD8檢測到病毒蛋白酶時，會觸發一種稱爲焦亡（pyroptosis）的細胞自殺形式，中斷新病毒的產生。
HIV通過將兩個相同的亞基連接成二聚體（如同剪刀的兩片刀刃）來生成其蛋白酶。2021年《科學》雜誌的一篇論文中，聖路易斯華盛頓大學（WashU）病毒學家Liang Shan領導的團隊證實，CARD8只能感知完整的二聚體。這使得HIV能夠通過延遲亞基連接直至新病毒顆粒從宿主細胞出芽，從而規避該傳感器。
Shan團隊進一步證明，依非韋倫（efavirenz）和利匹韋林（rilpivirine）這兩種已知能破壞另一種病毒酶（逆轉錄酶）的現有抗HIV藥物，也能觸發受感染細胞內蛋白酶的過早二聚化，導致焦亡。此前該領域從未考慮過將它們作爲清除HIV儲存庫細胞的可能手段。"這是一項傑出的工作，"哥倫比亞大學病毒學家David Ho評價道。
WashU醫學中心的臨牀醫生Priya Pal曾是Shan實驗室的博士後，她表示研究團隊現已將"CARD8發現從實驗室推向臨牀"。在逆轉錄病毒和機會性感染會議（CROI）上，她報告團隊招募了七名通過不同抗病毒藥物組合完全控制病毒的HIV感染者，並加用依非韋倫。使用對潛伏感染細胞敏感的檢測方法，研究人員顯示，四個月後六名參與者的潛伏細胞減少了20%至50%。
Shan強調，這距離治癒一個人所需的效果還很遠，但它證明了觸發CARD8警報可以提供幫助。這一結果"呼籲開發更強效的蛋白酶激活劑，"去年將實驗室遷至深圳醫學科學院的Shan表示。
多家藥物研發公司已在尋找這些更強效的藥物，這類藥物被稱爲靶向細胞殺傷激活劑（TACK）分子。默克公司2023年在《科學·轉化醫學》報告稱其發現一種化合物，在促使蛋白酶二聚化方面比依非韋倫強"一個數量級"，並已將其開發爲候選藥物。該公司正在評估其安全性和對未治療者HIV水平的作用，這是評估其對已用標準藥物控制病毒者潛伏儲存庫影響的第一步。
Ho正在測試一種組合拳策略，將相關TACK藥物與一種已確立但迄今未成功的清除儲存庫方法相結合。二十年來，研究人員嘗試用"潛伏期逆轉劑"（LRAs）刺激病毒複製，以消除儲存庫細胞。其設想是免疫系統隨後會摧毀這些細胞，或細胞自行破裂。但用於這種"休克並殺死"方法的少數LRAs對儲存庫規模幾乎無影響。
在開發更優LRAs的衆多嘗試中，Ho實驗室開發了一種旨在靶向潛伏感染T細胞並觸發促使病毒複製的細胞信號的抗體。在來自接受治療且完全抑制病毒的HIV感染者的免疫細胞實驗室測試中，單獨使用該抗體未能消除所有潛伏感染細胞。
但Ho在CROI報告，當他們加入TACK藥物後，病毒RNA水平急劇下降，表明焦亡進一步耗竭了儲存庫。"這個TACK故事令人驚歎，"UCSF專門從事HIV治癒研究的Steve Deeks評價道，他參與了Shan團隊的新研究。
Ho強調，LRAs加TACKs可能無需完全清除儲存庫就能對HIV感染產生重大影響。"問題是，如果將儲存庫規模減少1000倍會發生什麼？"他問道。這可能足以讓停止服用抗HIV藥物的人依靠免疫反應控制產生的少量病毒，即所謂的功能性治癒。
Hunt認爲，TACK藥物還可能有助於消除HIV引起的嚴重長期健康問題，這些問題依然困擾着用藥物完全抑制病毒的人。即使在潛伏感染細胞中，病毒仍以低水平持續複製，導致慢性炎症狀態，經年累月增加心血管疾病、癌症和器官衰竭的風險。"治癒領域目前正將TACKs視爲減少儲存庫負荷的策略，但我認爲這些分子可能對炎症產生更直接、更早期的作用，"Hunt說。"這可能非常重要。"
數據來源：10.1126/science.zrt8drc
