2026-03-27 10:41
來源：中國網
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3月16日
北京友誼醫院肝病中心開出肝病新藥
立貝韋塔單抗注射液的第一個處方
當時，正在處理工作郵件的
清華大學生物醫學交叉研究院/北京生命科學研究所教授李文輝
得知這個消息
倍感欣慰
立貝韋塔是中國第一款丁肝治療藥物
也是全球病毒性肝炎領域第一款單抗藥物
這一藥物從發現病毒感染的靶點機制
到新藥創制的全部過程
都是在我國團隊主導下完成的
代表了我國新藥研發史上的一次重要突破
立貝韋塔單抗注射液
對於李文輝團隊來說
從2007年開始研究乙肝病毒受體
到立貝韋塔完成研發獲批上市
這是一條漫長
但又意義非凡的路
做一件難但有意義的事
勇於挑戰困難，是李文輝工作中的關鍵詞。
2007年，自哈佛大學醫學院回國的李文輝，加入北京生命科學研究所，他將目光鎖定在肝病領域，決定將尋找乙肝病毒受體這一世界級難題作爲自己團隊的科研課題。
所謂受體，就是病毒入侵人體的“大門”，只有找到它，才能深入瞭解乙肝病毒的感染機制，建立研究體系，進而開發治療藥物。世界衛生組織最新發布的報告顯示，全球有慢性乙肝病毒感染者2.54億左右，其中約5%的患者合併感染丁肝病毒；我國的乙肝病毒感染者，超過7500萬。但自20世紀60年代美國科學家巴魯克·塞繆爾·布隆伯格發現乙肝病毒以來，40多年過去，尋找乙肝病毒受體的科學家均無功而返。
李文輝
直到李文輝團隊投身其中，這道難題終於有了不一樣的答案。
歷時五年的探索，在一次又一次的失敗、方法調整、重振旗鼓的循環中，2012年11月13日，沉寂已久的李文輝團隊終於發表論文，宣佈鈉-牛磺膽酸共轉運蛋白（英文簡稱“NTCP”）就是乙肝/丁肝病毒的關鍵受體。
這一研究成果引發國際肝病學術界的廣泛關注。當時，除了祝賀聲外，也出現了一些質疑的雜音：“這個發現，到底靠不靠譜？”
李文輝團隊決定不止步於科學發現，而是向前一步，在此基礎上研發原創藥物，進一步驗證發現NTCP的科學意義，也讓患者真正受益。
李文輝的妻子隋建華是抗體工程專家，有多年相關研究經驗，兩人緊密協作又各展所長，着手研發能有效阻斷乙肝病毒/丁肝病毒感染的抗體藥物。
李文輝（一排左三）及團隊部分成員
又是一個五年。李文輝帶領團隊進行研究模型的建立，在動物體內搭建能夠模擬人類感染髮生過程的系統，深入研究病毒感染機制。同時，與妻子隋建華團隊緊密合作，進行多輪抗體藥物分子的篩選和全方位的優化，反覆討論和測試適合的抗體分子。
這期間，大小波折不斷。在猴子身上測試一個預選的抗體分子時，得知一隻試驗的猴子有一項指標超出正常標準，兩人十分緊張，擔心這一次的抗體分子又篩選失敗。幸好後來發現是虛驚一場，那隻猴子只是因爲被抓得比較急，有應激反應。
在原創藥物研發的“風浪”中，這只是他們遇到的一朵小小的浪花。“困難肯定是有的。對我來說，沒有籠統的困難，只有具體的問題。我們只要去解決一個又一個具體的問題，就能不斷向前推進。” 對於那一段“暗夜”中前行的探索之路，李文輝總結道。
臨牀研究：安全性是首要考量
2017年底，藥物研發終於進入下一個階段——臨牀試驗研究。
一個個需要解決的難題接踵而至，而李文輝團隊首先要面對的問題，是如何拿出臨牀試驗研究方案。由於是原創新藥，因此並沒有先例可循。綜合各方資料後，李文輝草擬了初步底稿並和團隊達成一致，未來將謹慎前行，把病人安全性作爲首要考量。
綜合各方專家的建議後，李文輝團隊逐步進入臨牀研究階段。在各項臨牀研究的過程中，結合實踐，團隊不斷分析各種數據，穩步推進。在所有類型的病毒性肝炎中，丁肝合併乙肝的患者最爲嚴重，很多患者病情進展迅速，面臨無藥可治的處境。於是團隊決定將丁肝作爲研發藥物的首個適應症，啓動新藥申請上市的註冊臨牀研究。
2023年5月，HH-003（即立貝韋塔）的註冊臨牀研究在全球8箇中心相繼啓動。此時，李文輝團隊遇到了新的難題。由於臨牀診療對於丁肝重視不足，加上缺乏精準的檢測方法，國內能找到的確診丁肝患者數量有限，而且不少患者已經發展到肝病末期，難以達到系統驗證藥物療效和安全性的臨牀研究要求。團隊只好把目光轉向國外，鎖定在蒙古國和巴基斯坦。這兩個國家的丁肝患者數量衆多，但跨國推進臨牀研究，難度可想而知。
李文輝團隊迎難而上，依舊遵循把籠統的困難拆解爲具體問題的原則，將難題一一化解。2024年10月，中國、巴基斯坦和蒙古國3國的100多名患者參與的註冊臨牀研究結果表明，HH-003不僅在病毒學應答和谷丙轉氨酶復常等方面療效顯著，而且可明顯改善患者肝臟硬度，在伴有肝硬化患者人羣中效果尤其突出。
立貝韋塔藥物作用機理示意圖（HDV: 丁型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒）
憑藉顯著的療效和安全性，HH-003於2023年、2024年先後被國家藥品監督管理局藥品審評中心（英文簡稱“CDE”）和美國食品藥品監督管理局（英文簡稱“FDA”）授予“突破性療法（BTD）”認證。
2024年12月，團隊向CDE遞交新藥上市申請，1個月後被納入CDE優先審評。
2026年1月23日，國家藥監局的官網顯示：立貝韋塔獲批上市。
當晚11點，忙完工作的李文輝和隋建華走進一家西北餐廳，點了兩碗炒麪，作爲他們的“慶功宴”。
治療丁肝不是終點
3月16日，立貝韋塔被開出首個處方後，李文輝十分感慨，回首一路走來歷經的風雨，最讓他觸動的不是首次發現NTCP的欣喜，也不是藥物研發過程的艱辛，而是在臨牀研究階段輾轉收到的一封手寫感謝信。
它來自國內的一位農民患者，在信中寫道，肝病導致他身體一直不好，但是用了藥以後，感覺他又有力氣了，又可以下地幹活了。“他的想法很樸實，就是身體好後能下地幹活，但給我的觸動很大。我們通過藥物研發是真的能改變一些人的生活，真的能幫助到病人。”李文輝說道，“能幫助病人是很多人，整個團隊大家一塊努力的結果。”
2025年7月，一家全球抗病毒藥物龍頭企業宣佈，他們開發的丁肝/乙肝抗體新藥啓動I期臨牀試驗，這是立貝韋塔之後，又一個立足阻斷病毒與NTCP結合的抗體藥物。一流跨國藥企的行動，佐證了NTCP發現的正確性。而在2021年前後，李文輝也憑藉發現NTCP榮獲巴魯克·布隆伯格獎、未來科學大獎和全球乙型肝炎研究傑出成就獎等重磅獎項。曾經關於NTCP的質疑在時間面前，煙消雲散。
但一路走來，於團隊而言，打破質疑早已沒那麼重要——他們心中有了更遠的目標。
在聽說立貝韋塔被開出首個處方後，隋建華和愛人李文輝一樣激動，她的願望簡單樸素，希望藥物早日進入醫保，惠及更多患者。
陳盼是李文輝團隊的一員，從NTCP的科學發現到立貝韋塔的藥物研發，她都深度參與其中。“基於立貝韋塔的全程研發以及與國內外監管機構的全面溝通，我們建立了一套清晰完整的藥物開發框架，希望結合這次經驗，以後讓原創好藥更早落地。”她說。
李文輝（左三）與學生在德國柏林參加2025年國際乙型肝炎病毒大會
研發立貝韋塔只是李文輝團隊的起點，基於該藥的新一代針對乙肝的藥物研發，也已進入臨牀Ⅱ期階段。“我們處於一個基礎科學和應用相互促進的時代。團隊現在不斷有年輕人加入，我希望和他們一起，探索科學的邊界，進行更爲深入的研究，從根本上控制病毒，讓更多的患者受益。”
1976年巴魯克·布隆伯格因發現乙肝表面抗原獲得諾貝爾獎，當時五歲的李文輝住在鄉村衛生院的後院，已見過不少被病痛折磨的患者，但那時懵懂的他還不知道自己今後會與肝炎治療結下不解之緣。2016年，李文輝應邀前往布隆伯格研究所參觀講學，那時布隆伯格已經去世五年。他想到，一代又一代的科研人員在基礎研究、治療病症的道路上始終不斷努力，希望幫助更多病患。“我相信正在課堂和實驗室學習工作的新一代年輕人，未來會比我們做得更好。”李文輝滿懷希望地說道。
