斯德哥爾摩當地時間 10 月 6 日下午，卡羅林斯卡學院的諾貝爾大會宣佈了今年的生理學或醫學獎得主。來自美國和日本的三位科學家——Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 以及 Shimon Sakaguchi——因其在外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）領域的開創性發現而共同獲此殊榮。這三位科學家揭示了免疫系統如何被精確調控，防止其攻擊人體自身器官的關鍵機制。他們的研究不僅深刻改變了我們對免疫系統的理解，也爲癌症、自身免疫疾病和器官移植等領域的治療開闢了新的可能性。
（來源：Nobel Prize）
Brunkow 現年 64 歲，目前在西雅圖系統生物學研究所（Institute for Systems Biology）擔任高級項目經理。Ramsdell 65 歲，是舊金山索諾瑪生物治療公司（Sonoma Biotherapeutics）的科學顧問。而最年長的 Sakaguchi 今年 74 歲，是大阪大學免疫學前沿研究中心的特聘教授。三位獲獎者將平分 1100 萬瑞典克朗的獎金。
人體的免疫系統每天都在與數以千計試圖入侵的微生物作鬥爭。這些病原體形態各異，有些甚至進化出了與人類細胞相似的僞裝。那麼，免疫系統是如何區分敵我，決定攻擊什麼、保護什麼的呢？獲獎者們識別出了免疫系統的“安全衛士”——調節性 T 細胞（regulatory T cells），這些細胞能夠防止免疫細胞攻擊我們自己的身體。諾貝爾委員會主席 Olle Kämpe 評價說，他們的發現對於理解免疫系統的功能以及爲何我們不會都患上嚴重的自身免疫疾病至關重要。
圖丨 T 細胞如何發現病毒（來源：Nobel Prize）
Sakaguchi 的研究之路在最初實際上並不被看好。1995 年，當他首次提出關鍵發現時，許多研究者堅信免疫耐受僅僅通過胸腺中的中樞耐受（central tolerance）機制實現——即潛在有害的免疫細胞在胸腺中被消除。Sakaguchi 展示了免疫系統更爲複雜，他發現了一類此前未知的免疫細胞，能夠保護身體免受自身免疫疾病的侵害。
事實上，早在 1982 年，Sakaguchi 就在京都大學開始了相關研究。他的團隊觀察到，當新生小鼠的胸腺被移除後，循環免疫細胞數量下降，最終導致失控的自身免疫反應，引發廣泛炎症和組織損傷。這一現象意味着，免疫系統中存在某種特殊的調節機制。經過十多年的探索，Sakaguchi 在 1995 年發表了具有里程碑意義的研究，他描述了一類表達 CD25（白細胞介素-2 受體α鏈）的 CD4 陽性 T 細胞，這些細胞能夠主動維持免疫學上的自我耐受，抑制自身反應性淋巴細胞。
這一發現在當時頗具爭議。幾十年來，一些研究者一直懷疑這類細胞是否真實存在。但 Sakaguchi 的實驗證據確鑿無疑地證明了調節性 T 細胞的存在，爲外周耐受領域打開了全新的大門。然而，這些神祕的調節細胞究竟是如何發育和發揮作用的，仍然是一個未解之謎。
答案在 6 年後浮出水面。2001 年，Brunkow 和 Ramsdell 在研究一種名爲 scurfy（鱗屑狀）的特殊小鼠品系時取得了另一項關鍵突破。這些小鼠特別容易患上自身免疫疾病，他們發現小鼠體內一個基因發生了突變，並將其命名爲 Foxp3。更重要的是，他們證明了人類同源基因的突變會導致一種嚴重的自身免疫疾病——IPEX 綜合徵。
圖丨相關論文（來源：Nature Genetics）
IPEX 的全稱是免疫失調、多發性內分泌病變、腸病、X 連鎖綜合徵（Immune dysregulation，Polyendocrinopathy，Enteropathy，X-linked syndrome）。這種罕見疾病幾乎隻影響男性，由 FOXP3 基因突變引起，FOXP3 編碼的轉錄因子是調節性 T 細胞譜系的主調控因子。患者通常在出生後不久就會出現症狀，包括難治性腹瀉、1 型糖尿病和溼疹。如果不加治療，大多數患兒會在 2 到 3 歲前死亡。Scurfy 小鼠的表型與 IPEX 綜合徵高度相似，這些小鼠表現出多器官淋巴細胞浸潤，伴隨高水平的輔助性 T 細胞 1 型（TH1）細胞因子，在出生後 3 到 4 周內死亡。
Brunkow 和 Ramsdell 的工作揭示了 FOXP3 基因在免疫調節中的核心地位。他們的研究顯示，FOXP3 是 scurfy 小鼠中發生突變的基因的人類同源基因，不同的 FOXP3 突變會導致 IPEX 綜合徵。這一發現不僅解釋了一種致命疾病的分子基礎，也爲理解調節性 T 細胞的發育提供了關鍵線索。截至目前，已在文獻中確認了超過 70 種導致 IPEX 綜合徵的 FOXP3 突變，這個數字在過去十多年中顯著增長。
拼圖的最後一塊在 2003 年湊齊。Sakaguchi 成功地將這些發現聯繫起來，他證明 Foxp3 基因控制着他在 1995 年發現的細胞的發育。三個獨立的研究小組——Sakaguchi 的團隊、Alexander Rudensky 的實驗室以及 Ramsdell 的小組——幾乎同時發表了關於 FOXP3 在調節性 T 細胞中關鍵作用的論文。他們的研究表明，Foxp3 這一轉錄因子對調節性 T 細胞的發育和功能至關重要，缺乏功能性 Foxp3 的小鼠會發展出致命的自身免疫疾病。
圖丨相關論文（來源：Science）
這些調節性 T 細胞現在被理解爲免疫系統的監督者，它們監控其他免疫細胞，確保免疫系統能夠耐受自身組織。FOXP3 就像一個主開關，它激活控制抗炎因子產生的基因，被視爲支配調節性 T 細胞行爲的主控制器。當這個開關失效時，免疫系統就會失去制約，攻擊身體的各個器官。
三位獲獎者的發現開啓了外周耐受研究領域，推動了癌症和自身免疫疾病醫學治療的發展。目前，多種基於這些發現的療法正在進行臨牀試驗。在癌症免疫治療領域，調節性 T 細胞扮演着複雜而矛盾的角色。調節性 T 細胞在腫瘤組織中大量積累，通過誘導失能和免疫抑制導致腫瘤逃逸，因此靶向清除這些細胞可以激活腫瘤特異性效應 T 細胞，提高癌症免疫治療的效率。
然而，系統性耗竭調節性 T 細胞可能同時引發有害的自身免疫反應。科學家們正在探索更精準的策略。一種方法是特異性靶向終末分化的效應調節性 T 細胞，而非所有 FOXP3 陽性 T 細胞，因爲效應調節性 T 細胞是腫瘤組織中的主要細胞類型。這些效應調節性 T 細胞表達特定的表面分子，如趨化因子受體 CCR4，可以通過特異性耗竭單克隆抗體進行靶向清除。
免疫檢查點抑制劑的成功也部分歸功於對調節性 T 細胞的影響。針對 CTLA-4 和 PD-1 等免疫檢查點受體的阻斷策略已成爲重要的癌症免疫治療方法，近年來在黑色素瘤、肝細胞癌、肺癌、胃癌和腸癌等多種腫瘤的治療中取得了顯著成果。這些治療在某種程度上通過從腫瘤組織中清除或抑制調節性 T 細胞來發揮作用。
在自身免疫疾病方面，研究者們正在反向思考——如何增強而非抑制調節性 T 細胞的功能。2012 年，波蘭的一個研究團隊向患有 1 型糖尿病的兒童輸注調節性 T 細胞，發現他們的胰腺功能改善到一些人能夠減少胰島素劑量的程度。這爲治療自身免疫疾病提供了新的思路。雷帕黴素等藥物也被發現可以恢復 IPEX 患者調節性 T 細胞的功能，爲這種致命疾病提供了新的治療選擇。
器官移植領域同樣受益於這些發現。調節性 T 細胞在建立移植耐受中發揮着關鍵作用，它們的抗原特異性羣體擴增可以建立移植耐受。通過體內或體外擴增抗原特異性調節性 T 細胞，科學家們希望能夠誘導對移植器官的免疫耐受，減少排斥反應，降低對免疫抑制藥物的依賴。
儘管前景廣闊，挑戰依然存在。調節性 T 細胞並非單一的細胞羣體，而是功能和表型多樣的異質性羣體。不同亞羣在不同組織和疾病狀態下發揮着不同的作用。理解這種異質性對於開發精準的治療策略至關重要。此外，靶向標誌物如 CD25 和 FoxP3 也在效應 T 細胞上表達，因此靶向抗體可能抑制這些細胞，導致不良後果。
從 Sakaguchi 在 1995 年發表那篇“逆流而上”的論文，到 Brunkow 和 Ramsdell 在 2001 年破解基因密碼，再到 2003 年拼圖完整拼合，這段科學探索歷程再次顯示出基礎研究的力量。三位科學家的工作不僅揭示了免疫系統維持自我耐受的基本原理，也爲無數患者帶來了希望。在癌症免疫治療蓬勃發展的今天，在自身免疫疾病和器官移植面臨挑戰的現實中，他們的發現提供了堅實的科學基礎。
值得一提的是，這三位科學家的研究路徑各不相同，卻在關鍵時刻交匯。Sakaguchi 多年來堅持探索被許多人質疑的研究方向，Brunkow 和 Ramsdell 從一種奇特的小鼠突變體入手揭示了人類疾病的機制，最終三條線索匯聚成一幅完整的圖案。這種科學合作和互補的模式，正是現代生物醫學研究的典範。
在今年諾貝爾獎公佈之際，全球免疫學界無疑值得爲這一遲來的、卻分量十足的認可而歡欣鼓舞。畢竟，從基礎發現到臨牀轉化，從質疑到共識，這條道路走了整整 30 年。但正如 Sakaguchi 當年堅持在質疑聲中前進一樣，真正的科學突破往往需要時間和耐心。如今，當我們看到基於這些發現的療法在臨牀試驗中顯示出希望，當 IPEX 患兒因爲新療法而延長生命，當癌症患者從免疫檢查點抑制劑中獲益，我們才真正理解這些基礎研究的價值。
諾貝爾生理學或醫學獎一直致力於表彰那些爲人類健康帶來根本性改變的發現。今年的獎項再次證明，理解生命的基本規律，揭示疾病的分子機制，是開發有效治療方法的前提。免疫系統如何在攻擊外來病原體和耐受自身組織之間保持微妙平衡，這個問題困擾了免疫學家數十年。如今，通過三位獲獎者的工作，我們不僅找到了答案，還獲得了改變這一平衡、治療疾病的工具。這就是基礎研究的力量，也是諾貝爾獎所要褒獎的科學精神。
參考資料：
1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/summary/
2.https://www.nature.com/articles/d42859-022-00048-z
3.https://www.nature.com/articles/d42859-022-00034-5
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