近日，德國科學家牽頭的國際研究團隊在《自然·免疫學》上發佈了一篇名爲《對HIV-1精英中和抗體隊列的分析揭示了一種用於HIV-1預防和治療的CD4結合位點廣譜中和抗體》的文章。
這項研究發現了一種名爲04_A06的超強HIV廣譜抗體，它來自非洲一位“頂級中和者”，具有獨特的11個氨基酸“加長臂”，能同時抓住病毒外殼上的兩個關鍵位置，讓HIV幾乎無路可逃。
實驗顯示，它不僅能中和全球絕大多數病毒株，還能壓制對其他抗體已完全耐藥的病毒，並在小鼠體內實現長期“零反彈”的徹底抑制。
模型預測，它的延長半衰期版本在預防HIV感染方面的保護率可達80%–90%以上。因此，04_A06被認爲是迄今最有潛力成爲下一代HIV治療和預防抗體的突破性候選者。
爲什麼一直尋找新的HIV廣譜抗體？
在抗擊HIV的漫長戰役中，病毒有一個讓所有科學家頭疼的“特技”：變臉速度極快。
HIV的外殼蛋白（Env）千變萬化，就像每個人體內的病毒都穿上了不同的“僞裝服”。這種驚人的多樣性帶來了巨大的挑戰：即便我們已經擁有VRC01、N6這樣的明星廣譜中和抗體（bnAbs），它們能夠鎖定病毒的關鍵CD4結合位點，但病毒仍能通過一些經典突變（如N279K、A281T）輕鬆躲開，使抗體的作用大打折扣。
因此，科學家迫切需要找到一個更強、更廣，而且能最大程度限制病毒逃逸的“超級抗體”，才能真正推動HIV的長期有效治療與預防。
研究過程，跨國界合作
這項重要研究由德國科隆大學牽頭，並聯合美國等多國科研機構共同完成。他們的目標非常明確：從那些“天選之人”——HIV頂級中和者（elite neutralizers）體內，尋找真正的“上帝的禮物”。
他們進行了史上最大規模的精英搜尋行動：
海選：從全球2,354名HIV感染者中篩選出32位“頂尖中和者”。
精選：從這些精英個體體內分離出超過5,324個B細胞，併成功表達831個單克隆抗體（mAbs）。
鎖定：最終只有7個抗體能中和篩選面板中的全部6株病毒。
其中最強大的一支抗體家族來自一位坦桑尼亞女性捐獻者EN02，而代號爲04_A06的抗體成爲其中真正的“超級武器”。
重大發現，“超級武器”？
04_A06靶向HIV最關鍵的CD4結合位點（CD4bs），但它的結構與所有已知抗體都截然不同。它最令人矚目的優勢來自重鏈FWRH1區域的一個獨特結構：一個長達11個氨基酸的“加長臂”。
通過冷凍電鏡（Cryo-EM）解析，研究者揭示了04_A06超強結合力的祕密：
“跨原聚體”雙重鎖定：一次抓住兩個gp120
普通CD4bs抗體通常只能抓住HIV外殼上的一個gp120單元，但04_A06的11氨基酸“加長臂”能夠神奇地延伸到相鄰的原體上，形成一種“雙手抓”的超穩固模式。
抓住病毒“命門”：鎖定96–99%的高度保守結構
它結合的部位由保守度超過96%–99%的關鍵氨基酸組成。也就是說，只要病毒想通過突變來逃脫04_A06，就必須破壞自身感染能力，付出巨大的“生存代價”。
這極大限制了病毒的逃逸能力。
“即插即用”的結合模式：無需結構重排
與許多抗體不同，04_A06的結合位點是預先組織好的（lock-and-key），無需耗能重排結構，能直接快速抓住病毒。
廣度極廣，力量極強
在體外測試中，04_A06的表現遠超所有現有CD4bs抗體：
中和範圍與效力幾乎登頂：對332株不同亞型HIV病毒株的中和覆蓋率高達98.5%，幾何平均IC₅₀僅0.059μg/mL，屬於極強水平。
對抗耐藥株更是碾壓級表現：在35株對VRC01絕對耐藥的病毒中，04_A06生效於77%，N6只有57%，1-18只有60%。
對真實患者體內擴增病毒同樣有效：中和廣度達94%，說明它不僅在實驗室裏強，在真實病毒環境下也一樣穩。
首個能夠徹底壓制病毒的CD4bs抗體
在人源化小鼠HIV感染模型中，04_A06展示了前所未有的壓制能力：
完全壓制，無反彈
與VRC01、VRC07、N6等抗體不同，它們通常都會出現快速反彈，而所有被治療的19只小鼠在12周內病毒完全不可檢測沒有任何反彈。
即使面對“已逃逸的病毒”也能重壓回去
研究者先用VRC01誘導病毒逃逸，使病毒反彈，再加入04_A06，病毒再次被完全壓制，無反彈。
治療期間未出現逃逸突變
只有在停藥後，抗體濃度下降時，病毒才緩慢反彈，而且每隻小鼠的突變都不一樣，說明病毒沒有統一的逃逸路徑，逃逸成本非常高。
保護率預測可達93%
研究者使用真實流行株評估04_A06的“預防潛力”，這些病毒來自大型HIV抗體預防試驗（AMP）。
面對耐藥病毒仍保持97%廣度：相比之下，VRC01的廣度僅約9.3%。
PK建模預測：延長半衰期版（04_A06LS）保護率可達79–93%，無論是治療還是預防，04_A06都顯示出遠超現有抗體的潛力。
由德國科學家主導的這項研究發現並驗證了強大的CD4bs超級抗體04_A06。
憑藉獨特的11氨基酸“加長臂”和跨原聚體鎖定機制，它實現了前所未有的廣度、強度和抗逃逸能力，是當前最有希望成爲下一代HIV治療和預防抗體藥物的候選者之一。
文章標題：Profiling of HIV-1 elite neutralizer cohort reveals a CD4bs bnAb for HIV-1 prevention and therapy
作者：Gieselmann, L., DeLaitsch, A.T., Rohde, M. et al.
DOI：10.1038/s41590-025-02286-5
編譯：松鼠哥
