近年來，G4（G-quadruplex）四鏈體 DNA 結構的研究正逐漸成爲藥物開發的新焦點。6 月初，G4 國際會議在美國明尼阿波利斯舉辦 [1]，會議呈現了多項突破性研究成果，展現了 G4 作爲新型治療靶點在精準醫療領域的潛力。
G4 是一種特殊的 DNA 二級結構，主要存在於人類癌基因啓動子和端粒區域，其獨特的球狀構象由細胞內的鉀離子（K⁺）或鈉離子（Na⁺）穩定維持。與傳統化療藥物非特異性作用於雙鏈 DNA 不同，G4 結構因其在癌細胞中的特異性分佈和可靶向性，爲開發新一代核酸靶向抗癌藥物提供了革命性的思路。
G4 靶點藥物已被 FDA 批准
會議中最具代表的發現來自 G4 研究領域的奠基人勞倫斯・赫爾利（Laurence Hurley）教授。他在主題報告中證實，2015 年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA，US Food and Drug Administration）批准的抗癌藥物曲貝替定的真正作用靶點並非傳統認爲的 dsDNA 烷化劑，而是 G4 結構。
核新生物公司 CEO 徐紅博士（前加拿大不列顛哥倫比亞癌症研究中心科學家）對此評價道：“這一發現具有重要意義，證明 G4 靶點在人體藥物研發中已進行過實際嘗試，極大消除了人們對該靶點安全性和有效性的顧慮。這不僅是科研領域的重要突破，也改變了大衆對 G4 靶點尚未經過人體試驗的固有認知。”
圖丨徐紅（來源：徐紅）
長久以來，在 G4 靶點研究領域，藥物專一性問題始終難以突破。美國普渡大學藥學院楊丹洲（Danzhou Yang）教授實驗室帶來了其發表於 Science 的重要成果：成功解析了癌基因 Myc 啓動子中的 G4 與其結合蛋白 Nucleolin 相互結合的高精度分子結構（2.6A）[2]。Myc 過表達發生於約 70% 的癌症，而 Myc 是“不可成藥靶點”的代表。該實驗室解析的四鏈體基因與蛋白相互作用結構，爲未來開發具有專一性的下一代四鏈體 DNA 藥物帶來了可能。
徐紅指出，科研人員普遍認爲，將核酸與蛋白結合研究，是解決四鏈體 DNA 藥物專一性問題的關鍵方向。楊丹洲實驗室的成果爲該領域研究指明方向，推動 G4 靶點藥物研發向更精準、更有效的方向邁進。
圖丨基於 G4 構象的蛋白質識別用於 G4 表觀遺傳轉錄調控（來源：Science）
此外，東北林業大學隋廣超教授揭示了癌基因 CCND1 啓動子 G4 通過相分離機制激活轉錄的過程，美國路易斯維爾大學羅伯特·蒙森（Robert Monsen）團隊則發現特殊五層 G4 結構調控 ZEB1 基因，這些發現共同拓展了靶向 G4 調控癌症的路徑。
在技術層面，CRISPR 基因編輯技術正成爲解析 G4 功能的“利器”。英國帝國理工學院馬可·迪·安東尼奧（Marco Di Antonio）教授團隊及中國科學院長春應化學研究所曲曉剛研究員團隊均證明：利用 CRISPR-sgRNA 系統可將藥物或蛋白精準遞送至特定 G4 位點，實現對癌基因或病毒基因的定向調控。納米孔測序技術則突破了傳統測序侷限，在人類基因組着絲粒附近等複雜區域發現了全新 G4 位點。
與更多學科交叉融合方面，目前人工智能技術也深度融入了 G4 研究領域。英國倫敦大學學院紹澤布·海德爾（Shozeb Haider）教授團隊應用卷積變分自編碼器，依據序列、結構及配體結合特性對海量 G4 進行分類；而德國科隆大學羅伯特·哈欽森·吉爾福德（Robert Hänsel-Hertsch）教授團隊利用 G4 特異性納米抗體結合 ChIP-seq 技術，揭示癌細胞與老化組織中 G4 異常富集的現象，甚至將其與早衰症致病機理相關聯。
如何應對“靶點荒”？G4 靶點或是下一代靶向藥物突破口
在藥物研發領域，傳統蛋白質靶點的開發正面臨嚴峻挑戰。蛋白質靶點研究已歷經數十年探索，目前可成藥的靶點幾乎開發殆盡。雖然蛋白質種類繁多，但真正具備成藥性“口袋結構”的卻十分有限。這一現狀導致全球製藥行業普遍面臨“靶點荒”的困境。
徐紅進一步說道：“核酸（DNA/RNA）高級結構的發現，爲這一困局提供了全新突破口。DNA 和 RNA 形成的複雜高級結構是一個尚未充分開發的巨大靶點寶庫，未來藥物研發可以考慮將核酸高級結構納入靶點範疇。”
目前，G4 四鏈體結構作爲具有潛力的核酸靶點，其應用研究已取得相關進展。在疾病治療領域，癌症仍是 G4 靶向藥物研發的主要方向。從早期針對卵巢癌、軟組織肉瘤的探索，到當前臨牀前階段的多癌種研究，G4 靶點展現出獨特優勢。
目前，徐紅帶領團隊正聚焦於一種四鏈體 DNA 靶點的藥物，其適應症羣體是存在 DNA 損傷修復缺陷的實體瘤患者，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌，腸癌等。“這種藥物屬於一類新藥，目前已經獲得中國國家藥品監督管理局及美國 FDA 的臨牀批件，預計很快將進入臨牀實驗階段。”她說。
G4 靶向藥物不僅爲那些對現有療法產生耐藥性的患者帶來新希望，更突破了傳統靶向藥物的侷限性。與傳統需要特定基因突變才能使用的靶向藥不同，G4 靶向藥物針對的是普遍存在於多種癌症中的 DNA 損傷修復缺陷機制。
臨牀數據顯示，這類患者約佔所有腫瘤患者的 20%，在某些癌種中比例甚至高達 50%，這意味着 G4 藥物有望惠及更廣泛的患者羣體。與僅適用於少數突變患者的傳統靶向藥相比，G4 靶向藥物可能讓更多患者受益。
除癌症外，G4 靶點在抗病毒和神經退行性疾病治療中也展現出廣闊應用前景，不過這些領域的研究仍處於臨牀前探索階段。儘管尚未成爲主流研究熱點，但 G4 靶點已展現出成爲下一代核心藥物靶點的潛力。
參考資料：
1.https://g4society.org/about-g4thering/
2.Luying Chen et al. Structural basis for nucleolin recognition of MYC promoter G-quadruplex. Science 388, 6744(2025). DOI:10.1126/science.adr175
運營/排版：何晨龍、溪樹
